La menace vis-à-vis du pouvoir royal est bien réelle, et Richelieu entend bien la réduire à néant. Grâce à l’édit d’Henri IV, La Rochelle est devenue un haut lieu de la religion réformée en France. Ce port, dernière place de sûreté des Huguenots, reçoit de mer l’aide des Anglais, prompts à intervenir lorsqu’il s’agit de mettre en péril le pouvoir de leur grand rival. La principale crainte de Richelieu est que cette place forte devienne une sorte de bastion d’où les protestants, aidés financièrement par l’Angleterre, pourraient s’emparer de l’ensemble du territoire. Sa décision est donc prise : il faut prendre sans tarder la Rochelle.
La Rochelle est soutenue par l’Angleterre en tant que ville protestante mais aussi pour freiner le développement de la marine française. George Villiers, duc de Buckingham, quitte le port de Portsmouth avec 110 vaisseaux et 8 000 hommes. Mis au courant, Richelieu réagit immédiatement, débute le siège de la ville et fait fortifier les îles de Ré et d’Oléron. L’armée royale déploie quant à elle ses 20 000 hommes autour de la ville, coupant toutes les voies de communication terrestres. Le ravitaillement ne peut plus venir que de la mer. Le commerce est alors bloqué.
Buckingham s’installe dans un premier temps dans l’île de Ré, le 22 juillet 1627. Bien qu’étant elle aussi protestante, l’île n’a cependant pas rejoint la rébellion contre le roi. Le duc en est chassé par Henri de Schomberg et Toiras, puis battu en mer le 17 novembre. Il finit par rentrer sans gloire en Angleterre. Pour empêcher le ravitaillement par mer, Richelieu entreprend la construction par 4 000 ouvriers d’une digue longue de 1 500 mètres et haute de 20 mètres. Les
fondations reposent sur des navires coulés et remblayés. Des canons pointés vers le large sont disposés en renfort.
Les vivres commencent à s’épuiser, et les navires anglais venus en soutien sont contraints de rebrousser chemin. La décision est alors prise, comme à Alésia, de faire sortir de la ville les « bouches inutiles ». Sont ainsi expulsés femmes, enfants et vieillards. Tenus à distance par les troupes royales qui n’hésitent pas à faire feu sur eux, ils errent pendant des jours sans ressources et décèdent de privation. Une deuxième puis troisième expéditions anglaises échouent, malgré des tirs nourris. Les Rochelais sont contraints de manger chevaux, chiens, chats… Lorsque la ville finit par se rendre, il ne reste que 5 500 survivants sur les 28 000 habitants. Louis XIII leur accorde son pardon. Ils doivent néanmoins fournir un certificat de baptême et les murailles sont rasées. La capitulation est inconditionnelle. Par les termes de la paix d’Alès du 28 juin 1629, les Huguenots perdront leurs droits politiques, militaires et territoriaux, mais conserveront la liberté de culte garantie par l’Édit de Nantes.